12月10日，昆明理工大学医学部基础医学院孙博、丹麦奥尔堡大学Mette Nyegaard，以及加拿大卡尔加里大学S.R. Wayne Chen教授作为共同通讯作者，在Circulation（IF=35.5）杂志上在线发表题为“Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptor 1 Gain-of-Function Increases the Risk for Cardiac Arrhythmias in Mice and Humans”的研究论文。该研究揭示了肌醇1,4,5-三磷酸受体1（ITPR1）在心脏心律失常中的潜在作用，为心脏病学领域带来了新的突破。
ITPR1是细胞内主要位于肌浆网/内质网膜上的Ca²⁺释放通道。在肌醇1,4,5-三磷酸（IP₃）的控制下，ITPR1通过调控细胞内钙离子的释放，参与多种重要的生理过程。尽管ITPR1作为已知与运动障碍相关的基因，但其在心脏病理学中的作用鲜有研究。本研究通过对ITPR1基因的深入分析，首次揭示了其功能增强突变（Gain-of-Function, GOF）与心脏心律失常的发生密切相关。
通过分析开放数据库中的人类基因突变，研究人员首次识别出多种与心脏心律失常相关的ITPR1基因GOF突变（见图）。这些突变在体外实验中表现出增强的功能，突显了ITPR1在心脏电生理异常中的潜在作用。在携带ITPR1 GOF突变的小鼠模型中，研究发现这些小鼠具有更高的应激诱导室性心律失常的风险。通过钙离子成像和电生理记录，科学家们发现，ITPR1 GOF突变增加了Purkinje细胞中自发性钙离子释放、延迟后去极化和触发活动等异常电生理现象。此外，通过分析英国生物库的基因数据集，研究人员发现多种稀有的ITPR1 GOF突变与心脏心律失常有显著的关联。这为我们理解ITPR1在心律失常发生中的作用提供了新的线索，为心脏疾病的遗传学研究和临床诊断开辟了新的方向。
该研究的临床意义在于：揭示ITPR1作为心脏心律失常的潜在风险基因。虽然ITPR1主要与神经系统的运动障碍相关，但本研究首次表明其也是心脏心律失常的一个重要风险基因。ITPR1基因的功能增强可能成为心脏病理变化的新驱动因素。由于ITPR1与心律失常的密切关联，建议将ITPR1基因纳入临床心律失常的遗传检测项目。通过早期识别相关基因变异，能够为高风险人群提供精准的预防和治疗策略。针对ITPR1基因功能的调控，可能为降低心脏心律失常的风险开辟新的治疗途径。通过开发相应的药物或治疗方法，调节ITPR1的异常活性，或许能够有效降低心律失常的发生率。
这项研究不仅为ITPR1基因在心脏功能中的作用提供了新的证据，也为心律失常的早期诊断和精准治疗开辟了新的方向。随着更多研究的深入，有望为临床治疗提供更加个性化和有效的策略。
该研究受到中国国家自然科学基金面上项目的资助。
原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070563
